NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠中通过增加胰高血糖素活性下降时血糖并降低耐受

2012-5-24日发表在Nature Medicine上的文章：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，编者Liangyou Rui宣称，NF-kB诱导激酵素(NIK)在高脂肉类诱导的厌食症大鼠和基因敲除厌食症大鼠里面，能降极低十二指肠高极低血糖素的活性，从而增大极低血糖。

首先，在两种厌食症大鼠（高脂肉类诱导和ob/ob大鼠）肺脏里面，NIK的活性间歇性增大，在用TNF-α（引来炎症），H2O2（引来心血管疾病），PA（引来肺脂肪变性）焦虑大鼠肺原代细胞核，NIK的活性也增大。

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第二：减缓NIK的活性能加强极低血糖。在NIK全身敲除的大鼠，空腹极低血糖、耐受性和盐酸耐受性明显加强；在肺脏NIK活性选择性减缓的大鼠（包含高脂肉类的野生型大鼠和基因敲除厌食症大鼠）里面，极低血糖及其它代谢获取明显加强。

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通过Cre-loxP系统设计，在肺脏抗原减缓NIK的大鼠里面，极低血糖、耐受性及盐酸耐受性实验者均获取加强；相反，编者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交逐步形成肺抗原高强调NIK的大鼠，发现耐受性和盐酸耐受性不良。

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第三：NIK通过缩减十二指肠高极低血糖素的活性来降极低肺降解领军。在饥饿状态下，NIK 敲除大鼠肺异生明显比野生型大鼠极低，并且肺异生的两个关键酵素羟基烯醇式盐酸羧基酵素和6羟基乙酰强调量降极低；在STZ糖尿病建模鼠，由于十二指肠腺β细胞核破坏，不能分泌十二指肠岛素，暨在十二指肠岛素遗漏的情况下，NIK活性减缓的大鼠极低血糖无论如何获取加强，从而证明NIK不是通过十二指肠岛素发挥作用，在肺抗原高强调NIK的大鼠里面，十二指肠高极低血糖素耐受性不良，因此推出NIK通过降极低十二指肠高极低血糖素发挥作用。

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第四：在厌食症大鼠里面NIK酪氨盐酸十二指肠高极低血糖素的活性降极低。在野生型大鼠的肺原代细胞核里面，在用TNF-α，H2O2，PA焦虑后申请加入十二指肠高极低血糖素，降解领军明显降极低，糖异生生产的关键酵素强调量也增大；相反，在NIK敲除的大鼠肺原代细胞核里面，在用TNF-α，H2O2，PA焦虑后申请加入十二指肠高极低血糖素，降解领军明显降极低。

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第五：NIK能羟基化CREB，并且降极低CREB的稳定度。NIK能羟基化CREB，从而使CREB返素化缩减，从而使蛋白稳定度降极低。之前有手抄本报道CREB酪氨盐酸糖异生。

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总之，厌食症除了与经典的IKK-β–NF-κB1信号通路有关皆，还与非经典的NIK–NF-κB2通路有关。NIK通路通过降极低十二指肠高极低血糖素的活性来增大极低血糖，IKK-β主要是降极低十二指肠岛素的抗击。在厌食症大鼠里面，十二指肠高极低血糖素活性降极低和十二指肠岛素抗击共同导致极低血糖增大和耐受性降极低。因此，NIK有可能成为一个原先治疗2型糖尿病的靶点。

撰稿人： 冯志华