叶定伟教授：晚期肿瘤内科治疗进展盘点

近年来我国年长者肺癌的发病叛将促使上升，末肺癌发生转回或者多时时会抵挡是目年前肺癌化学疗法的难点。随着生物学的促使转变，精准中时会医的促使赞速，大量新药打算促使被研制并转到诊断，末肺癌病患的共存预后促使被增赞。本文就2019年度末肺癌化学疗法课题的一些关键性研究者十分困难作一有关单位。

特异性特异性（androgen receptor, AR）靶向化学疗法

▍LATITUDE研究者

LATITUDE是评论阿比特龙是赞泼尼松和特异性强赞化学疗法（androgen deprivation therapy，ADT）的长期共存结果和确保性的III期动物模型。终期表明阿比特龙是为首强的松+ ADT对比ADT化学疗法在转回性多时时会敏感肺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能值得注意共存想得到。

中时会位随访51.8个年底（47.2-57.0年底），随访判读到618唯死亡者惨剧（阿比特龙是赞泼尼松小组 vs. 泼尼松小组：275 vs. 343唯）。与泼尼松小组相对来说，阿比特龙是赞泼尼松小组的总共存（overall survival，OS）值得注意更长（中时会位53.3年底，95％CI：48.2-尚未超出）（HR=0.66，95％CI：0.56-0.78，p

最常见的3-4级缺失惨剧是心血管病因[阿比特龙是赞泼尼松小组为125唯（21％），而对照小组为60唯（10％），对照小组转为阿比特龙是赞泼尼松化学疗法的72唯病患中时会有3唯（4％）]和偏高血钾症[70 （12％）vs. 10（2％） vs. 2（3％）][1]。

书评

既往对于mCSPC病患的化学疗法主要是采用ADT为首科利他赛化学治疗等建议书，但是这一化学疗法建议书时会伴随较值得注意的血液学缺失反应，部分病患的适应性较差。在LATITUDE研究者的归纳中时会，ADT化学疗法的为基础自组阿比特龙是为首泼尼松可值得注意增赞mCSPC病患OS和医学影像无十分困难共存（rPFS），阿比特龙是为首泼尼松小组在延迟化学治疗开始等待时间及紧接著其他抑杀菌剂化学疗法等待时间上都不具备值得注意意义，并且确保性借助于。这些结果支持高危mCSPC病患运用于阿比特龙是赞泼尼松作为初始常规化学疗法建议书。

此外亚小组归纳的表明，阿比特龙是为首强的松+ADT化学疗法对于高承受mCSPC病患OS想得到值得注意，但对于偏高承受mCSPC病患对比ADT化学疗法没有值得注意想得到，这也指引诊断护士需根据病患的具体情况制定合理的化学疗法建议书。

AR阻碍化学疗法

▍PROSPER研究者

PROSPER实验是核查奎杂鲁胺在无转回多时时会抵挡肺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）病患中时会和确保性的III期动物模型，年前期研究者表明做奎杂鲁胺化学疗法可以使无转回CRPC病患共存想得到，2019年《Lancet oncology》升级了其次要研究者往北痉挛十分困难等待时间和与健康无关的穷困总质量核查的结果，研究者表明奎杂鲁胺不仅可以顺延病患共存等待时间，同时还很难顺延病患痉挛十分困难等待时间及穷困总质量仿真测验等待时间。

通过BPI-SF痉挛严重程度核查不具备诊断意义的痉挛十分困难等待时间表明奎杂鲁胺小组病患无痉挛十分困难等待时间比偏高剂量更长（中时会位36.83年底，95％CI：34.69-尚未超出）（HR=0.75，95％CI：0.57-0.97，p=0.028）。

促使的归纳表明奎杂鲁胺小组病患的穷困总质量仿真测验等待时间相对于对照小组也值得注意顺延（奎杂鲁胺小组vs.偏高剂量小组，22.11年底vs.14.75年底，HR=0.75，95％CI：0.63-0.90，p=0.0013）[2]。

▍SPARTAN研究者

SPARTAN III期研究者表明做新一代特异性特异性衍生物阿特鲁胺化学疗法后无转回CRPC病患发生远处转回或死亡者的效用降偏高了72％（HR=0.28，p

成年人做阿特鲁胺化学疗法的中时会位等待时间为25.7个年底，偏高剂量小组中时会位化学疗法等待时间为11.5个年底。与偏高剂量小组相对来说，阿特鲁胺化学疗法小组在PFS2方面继续保持占优（HR=0.5，95％CI：0.39-0.63，p

在中时会位随访32个年底时，阿特鲁胺小组中时会由于病因十分困难和缺失惨剧随之而来的停药叛将并列27.3％和12.7％，在偏高剂量小组中时会为73.4％和8.4％；升级随访1年后阿特鲁胺小组中时会化学疗法无关紧急缺失反应的发生叛将尚未发生值得注意变化[3]。

▍TITAN研究者

阿特鲁胺常用化学疗法mCSPC的III期动物模型TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，2019年9年底阿特鲁胺获颁FDA批准常用转回性多时时会敏感性肺癌的化学疗法。TITAN实验中时会，CSPC病患被随机分配至做阿特鲁胺（240 mg/d）或偏高剂量化学疗法。计有525唯病患做阿特鲁胺赞ADT的化学疗法，527唯做偏高剂量赞ADT的化学疗法。

入小组病患中时会位年长为68岁，16.4％的病患做了切除术或化疗；10.7％的病患曾做过科利他赛化学疗法；62.7％成年人为高承受，37.3％成年人为偏高承受。

第一次中时会期归纳平以外随访等待时间为22.7个年底，阿特鲁胺小组和偏高剂量小组在24个年底无医学影像十分困难共存的病患百分比并列68.2％和47.5％（无医学影像十分困难或死亡者HR=0.48，95％CI：0.39-0.60，p

阿特鲁胺小组3级或4级缺失惨剧的发生叛将为42.2％，偏高剂量小组为40.8％，过敏性较常见于阿特鲁胺小组，但连续性的副作用无值得注意区别[4]。

▍ARAMIS研究者

2019年7年底FDA批准达洛鲁胺常用化学疗法非转回性CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期动物模型结果。ARAMIS实验余归属于1509名非转回性CRPC病患，在达首次判读往北的归纳中时会达洛鲁胺小组无转回十分困难等待时间为40.4个年底，偏高剂量小组为18.4个年底（HR=0.41, 95%CI：0.34-0.50，p

两小组在化学疗法之后发生频叛将大于5％或3级以上的缺失惨剧的发生叛将相似，除疲倦以外的惨剧发生叛将以外偏高于10％，指引达洛鲁胺显现出极佳的确保性[5]。

书评

AR在促进肝细胞核的增长、抑制肝细胞核的凋亡起着关键性的作用，即使肺癌病患对多时时会化学疗法显现出适应性，AR亦能发挥作用，AR催化反应通路仍然是十分困难期肺癌的研究者热点。

奎杂鲁胺作为最早获颁批上市的AR阻碍抑杀菌剂，其和确保性已获颁等待时间核查，目年前很多针对奎杂鲁胺的尾对尾的实验或者为首抑杀菌剂化学疗法末肺癌的动物模型打算同步进行中时会，期待能为病患带来更多布道。

AR阻碍化学疗法新的突破主要是阿特鲁胺和达洛鲁胺两个抑杀菌剂，分别常用mCSPC病患的化学疗法以及非转回性CRPC病患的化学疗法，为诊断护士根据病患的个体情况考虑合理的抑杀菌剂透过了更多考虑，使病患得到共存想得到或压制病情的机时会。年前期实验指引达洛鲁胺对神经组织的低浓度较偏高，对A型γ-氨基丁酸的敏感性也较偏高，达洛鲁胺与阿特鲁胺和奎杂鲁胺相对来说，潜在的毒性作用更小，期待很难有更多的病患很难从化学疗法中时会想得到。

此外，国产AR阻碍抑杀菌剂HC-1119化学疗法mCRPC的III期动物模型也打算招集中时会，让我们拭目以待。

免疫系统需将衍生物

▍CheckMate 650研究者

纳武利尤抗击肿瘤是针对程序性死亡者特异性（programmed death receptor，PD-1）的人类文明类似物，可制止PD-L1与先生T细胞核上的PD-1混合，从而使肿瘤细胞核攻击肝细胞核。

当年揭晓的纳武利尤抗击肿瘤为首Ipilimumab化学疗法科利他赛尚未化学治疗年前/化学治疗后十分困难的mCRPC的II期CheckMate 650动物模型随访6个年底后的归纳结果指引，尚未运用于化学治疗单独运用于该小组合成的病患与运用于化学治疗后先用该小组合成的病患某种程度缓解叛将（objective response rate，ORR）并列26％和10％。PD-L1≥1％、DNA损坏修整（DDR）、就是指重小组缺陷或中时会位性状负担的病患的ORR高。化学疗法小组和对照小组中时会3-4级化学疗法无关的缺失惨剧发生叛将并列39％和51％，5级惨剧各1唯

[6]。

▍KEYNOTE-199研究者

2019年揭晓的KEYNOTE-199中时会期判读表明特博利和龙是抗击肿瘤不具备一定的抗击活性和病因压制叛将，确保性也比较理想，有努力判读到病患OS想得到。KEYNOTE-199研究者归属于的mCRPC病患被分为3小组：C1入小组133唯有适用RECIST常规可测量结膜、PD-L1阳性的病患，C2入小组66唯有可测量结膜、PD-L1阴性的病患，C3入小组了59唯不具备不能测的颚骨结膜的病患。

截至2018年8年底21日，三小组中时会位随访等待时间并归入C1小组9.5 个年底、C2小组7.9 个年底和C3小组14.1个年底。ORR（95％CI）C1小组为5％（2-11）、C2为3％（

书评

免疫系统需将是肿瘤细胞核中时会的刺激性或抑制性化学键，免疫系统需将很难制止宿主肿瘤细胞核对肝细胞核获知。抑制性需将化学键的阻碍很难酪氨酸肿瘤细胞核查杀细胞核，已成为肺胃癌免疫系统化学疗法的新靶点。

在FDA批准PD-1衍生物特博利和龙是抗击肿瘤常用发挥作用错配修整（mismatch repair，MMR）缺失的任何小表征后，特博利和龙是抗击肿瘤被常用化学疗法MMR缺少和/或高微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患。

KEYNOTE-199的年前期实验结果初步指引特博利和龙是抗击肿瘤在mCRPC病患中时会可能使病患共存想得到，并且确保借助于。年前期的动物模型推断免疫系统需将衍生物一般而言化学疗法在肺癌病患中时会的诊断想得到依赖于，这可能是由于免疫系统学上“的水”微环境所致，免疫系统需将衍生物与其他抑杀菌剂为首归纳方法化学疗法末肺癌的动物模型也打算同步进行中时会。

纳武利尤抗击肿瘤为首Ipilimumab化学疗法科利他赛尚未化学治疗年前/化学治疗后十分困难的mCRPC的II期动物模型指引在特定亚群中时会ORR高，也给诊断护士指引需根据病患的特定突变表达趋小组病患，回避更精细化的化学疗法行为，使病患很难从化学疗法中时会想得到。

双链核糖丙酮酸嘌呤一氧化氮（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）衍生物

▍PROFOUND研究者

PROFOUND实验是对比玛拉埃利与奎杂鲁胺/阿比特龙是化学疗法就是指重小组修整（homologous recombination repair，HRR）突变缺陷mCRPC的III期研究者，2019年ESMO时会议揭晓了其最新研究者结果。研究者共入小组了387唯mCRPC病患，这些病患的HRR突变发生性状、且在做孕酮杀菌剂化学疗法后病情十分困难。将研究者对象按照突变性状情况分为两个描述符（A描述符为BRCA1/2、ATM性状病患；B描述符为其他突变性状病患），每个描述符的病患随机分为2小组，实验小组做玛拉埃利（300mg/bid）或对照小组做阿比特龙是或奎杂鲁胺为首强的松化学疗法。

归纳结果指引描述符A两小组病患的中时会位rPFS为7.39个年底vs.3.55个年底，超出6个年底rPFS的病患比唯为59.76% vs.22.63%，超出12个年底rPFS的病患比唯为28.11% vs.9.4%。两小组病患同步进行整体归纳推断实验小组和对照小组中时会位rPFS并列5.82个年底和3.52个年底。在A描述符中时会，两小组病患并列的ORR为33.3% 和2.3%，痉挛十分困难等待时间为尚未超出和9.92个年底，中时会位OS并列18.5个年底和15.11个年底。玛拉埃利小组最常见的3级及以上缺失反应有：贫血（21.5%）、疲倦/乏力（2.7%）、呕吐（2.3%）、呼吸困难（2.3%）、尿路感染（1.6%）、烦躁（1.2%）、食欲下降（1.2%）、腹泻（0.8%）、背痛（0.8%）、关节痛（0.4%）[8]。

▍KEYNOTE-365研究者

KEYNOTE-365是核查mCRPC病患做特博利和龙是抗击肿瘤为首玛拉埃利化学疗法的确保性和的1b/2期动物模型。该实验所归属于成年人在近6年底内核查适用甲基化抗击原（PSA）十分困难或颚骨骼或软小组织的医学影像十分困难。

中时会位随访等待时间为11个年底，41唯做化学疗法的病患中时会位年长为69岁，PD-L1阳性叛将为 27％，脾脏转回比唯为42％，发挥作用RECIST可测量结膜的比唯为68％，无病患发挥作用就是指重小组。39名（95％）成年人显现出与化学疗法无关的缺失惨剧发生，最常见的缺失惨剧（≥30％）为贫血（37％）、疲倦（34％）和烦躁（34％）。21名（51％）成年人显现出3-5级化学疗法无关的缺失惨剧。有2唯死亡者，有1唯与化学疗法有关（原因尚确实）[9]。

书评

PARP是一种与 DNA 损坏修整无关的核内细胞核内，通过对 DNA 脱氧核糖核酸或双链损坏的识别混合完成对 DNA 损坏路径通路的特异性，参予突变缩减、转录恒定、细胞核死亡、维系染色体稳定等每一次。玛拉埃利为口服PARP衍生物，能增赞 PARP-DNA 复合物的形成，从而阻碍PARP特异性的DNA损坏修整，损害细胞核稳态，随之而来细胞核死亡者。

目年前玛拉埃利已获颁批常用BRCA1/2突变性状的末卵巢肺癌和乳腺肺癌的化学疗法。相对来说于做奎杂鲁胺或阿比特龙是化学疗法，发挥作用BRCA1/2和/或ATM性状及有任何HRR无关突变改变的mCRPC病患做玛拉埃利化学疗法后值得注意增赞rPFS、ORR及至痉挛十分困难等待时间，指引这类特殊病患亚群或许从化学疗法中时会想得到，且病患基本上适应性很差，其在肺癌中时会的确保性与其他肺胃癌的确保性基本一致。

玛拉埃利为首特博利和龙是抗击肿瘤、阿比特龙是等化学疗法mCRPC的动物模型也打算同步进行中时会，对比单药玛拉埃利化学疗法，为首抑杀菌剂的缺失反应需高度重视，在保障确保性和有效性的某种程度下，缓解抑杀菌剂缺失反应很难增赞病患抑杀菌剂的依从性，从而影响预后。

论述

在过去的几年中时会已是数种新药通过较快审批常用末肺癌的化学疗法，给末肺癌病患促使带来努力。随着化学疗法考虑的增赞，迫切需对化学疗法考虑同步进行最佳化，目年前很多尾对尾的动物模型打算同步进行中时会，很难指导诊断护士考虑更优的抑杀菌剂建议书及顺序。精准中时会医的转变也很难帮助诊断护士根据病患个体突变型的特点考虑合理的化学疗法建议书，增赞末肺癌病患的诊断预后。

参考文献

[1]Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2]Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3]Small EJ, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Updated ysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):144.

[4]Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6]Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[7]Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[8]Hussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore ND, Sandhu S, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology. 2019;30(Issue Supplement_5):LAB12.

[9]Yu EY, Massard C, Retz M, Tafreshi A, Galceran JC, Hammerer P, et al. Keynote-365 cohort a: Pembrolizumab (pembro) plus olaparib in docetaxel-pretreated patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):145.